Персонализированный подбор препаратов для лечения алкоголизма

Содержание:

1. «Все врут»: роль биомаркеров в постановке диагноза, назначении и контроле лечения
   1.1. Назначения по биологическим маркерам
   1.2. «Анализ на алкоголизм»: что это?
2. Генетическая предрасположенность
3. Как связаны таблетки для снижения тяги к нейротоксину и биомаркеры
   3.1. Дисульфирам, цианамид и DRD4
   3.2. Налтрексон и OPRM1
   3.3. Топирамат и GRIK1
   3.4. Акампросат и IL17RB, TSPAN5
4. Выбор лекарства и дозировки: решает не генетика, а врач
5. Контроль результатов: анализ по маркеру CDT

Индивидуальный подход при лечении зависимости — это не только психотерапия, но и персонализированный подбор лекарств. Первые попытки сделать научный подход приоритетным для лечения алкоголизма можно датировать концом позапрошлого, началом прошлого века. То есть он возник практически одновременно с появлением медицины в современном значении термина.

Сейчас существует достаточное количество инструментов, позволяющих повысить эффективность фармакотерапии как на стадии купирования абстинентного синдрома, так и на этапе долговременного перехода к трезвости и стабильной ремиссии.

Врач, подбирая препараты, ориентируется не только на симптомы. Персонализация лечения — это сложный процесс, состоящий из нескольких этапов, на каждом из которых самостоятельная трактовка биомаркеров или попытки пациента обратиться к искусственному интеллекту недопустимы.

«Все врут»: роль биомаркеров в постановке диагноза, назначении и контроле лечения

Термин «биологический маркер» означает объективный показатель состояния организма. Например, температура тела. Или ЧСС. Или сахар в крови. Или рентген. В глобальном смысле это любой показатель (или его изменение), который можно измерить:

• молекулярным или биохимическим способом (анализы);
• аппаратом, визуализирующим состояние;
• прибором, измеряющим физиологические данные.

Иногда в популярной литературе термин биомаркер используют локально, имея в виду только ДНК-анализ, но это некорректно.

Купирование абстинентного синдрома после запоя, как и дальнейшее лечение сейчас опирается на объективные биомаркеры, причем трактовать их должен не Chat GPT, а компетентный специалист. Цифровая медицина все еще находится в зачаточном состоянии и не может обходиться без участия человека. Возможно, не сможет никогда.

Назначения по биологическим маркерам

Помимо прочего, биомаркеры дают понять, какой медикамент будет более эффективен, дозировку какого стоит повысить, какие вообще лучше исключить. А еще объективные показатели пациент не сможет подделать.

«Анализ на алкоголизм»: что это?

Специалистами выработан набор алгоритмов, позволяющих вкупе с другими обследованиями предположить склонность к заболеванию, степень его развития. А также то, как подействует конкретное вещество. Но для этого надо знать, что именно анализировать.

Генетическая предрасположенность

О ДНК наука знает уже довольно много. В частности, она уже может выявить, какие именно носители генетической информации кодируют определенные функции ЦНС. Для ученых расшифровка конкретных участков генома — уже рутина.

Появилась целая наука — фармакогенетика, которая изучает, как именно должны назначаться медикаменты с учетом метаболизма и генетических особенностей. Про связь генетики и алкоголизма ученые знают довольно много, как и о том, какую роль играют метаболизм печени и нейронные связи в ЦНС в формировании заболевания.

Сейчас известно, что от работы ферментов ADH (АДГ) и ALDH2 (АДЛГ) зависит, насколько быстро расщепляется С2Н5ОН в печени. Чем медленнее они работают, тем тяжелее похмелье.

Установлено, что дофаминовые рецепторы, отвечающие за систему вознаграждения, кодируются участками DRD2, DRD4, которые в ряде своих мутаций способны увеличивать тягу к повторению действия для получения удовольствия. И это далеко не единственные связанные с зависимостью от спиртного гены, о которых уже есть информация.

Если упрощенно, проанализировав определенные мутации определенных генов специалист сможет:

• предположить склонность к возникновению зависимости;
• прогнозировать, насколько эффективен будет активный фармацевтический ингредиент;
• получить сведения, необходимые для решения о назначении дозировки.

Мы все рождаемся с определенными генами и в ближайшее время вряд ли научимся их контролируемо изменять, но генетический набор позволяет предположить, как именно подействует то или иное лекарство, чего стоит опасаться и избегать.

Как связаны таблетки для снижения тяги к нейротоксину и биомаркеры

Мы не составляем список наиболее эффективных медикаментов для снижения тяги к спиртным напиткам и не учим, как именно трактовать результаты обследования. Только биомаркеров недостаточно для назначения той или иной терапии. Лечащий врач обязан учитывать состояние пациента, по жалобам назначать дополнительные обследования, не забывать о результатах других анализов.

В данном случае мы просто показываем, что связь между лекарствами против зависимости и конкретными маркерами есть и объясняем принципы, по которым она прослеживается.

Дисульфирам, цианамид и DRD4

Наверное, самые известные медикаменты «запретительной» терапии на постсоветском пространстве. Своевременно употребляющий их человек не пьет потому, что в комбинации со спиртным дисульфирам и цианамид вызывают целую гамму очень неприятных ощущений.

Эти вещества нарушают метаболизм ацетальдегида, поэтому употребление алкоголя на их фоне может вызвать тяжелую реакцию. Как следствие, вместо устойчивой связи «доза этанола — удовольствие» будет работать принцип «выпил — стало плохо». Дисульфирам действует дольше и он токсичнее. Цианамид надо принимать минимум раз в сутки.

Дисульфирам и цианамид способны вызвать опасную для жизни реакцию и назначаются только по совокупности данных о пациенте. А насколько они будут эффективны, помогают предположить мутации DRD2 и DRD4 и данные об АДГ с АДЛГ.

Налтрексон и OPRM1

Разработан для опиоидных наркоманов, является блокиратором опиоидных рецепторов. Характерное опьянение после приема наркотика не наступает. Медикамент неожиданно показал хорошие результаты при алкоголизме, поскольку разрывает связь «С2Н5ОН — удовольствие» в мозге пациента.

Алкоголь стимулирует выброс эндорфинов, но связаться с опиоидными рецепторами они не могут. Как именно препарат будет воздействовать на организм, в определенной степени зависит от мутации гена OPRM1. А вот данные насчет связи с дофаминовыми рецепторами противоречивы.

Топирамат и GRIK1

Топирамат по основному действию относится к противоэпилептическим средствам, усиливает действие ГАМК и снижает возбуждение от глутамата. Оба вещества активно выделяются при употреблении алкоголя.

Нужная дозировка, не ухудшающая качество жизни, может быть примерно предположена при анализе GRIK1. При этом для лекарства часто используют метод «подбора», начиная с малых доз. Седативный эффект ГАМК, особенно в сочетании со спиртным, опасен.

Акампросат и IL17RB, TSPAN5

Медикамент позиционируется как средство, восстанавливающее баланс нейромедиаторов и снимающее возбуждение. Он блокирует NMDA-рецепторы глутамата. За передачу нервных импульсов рецепторов больше остальных отвечают белки, кодируемые IL17RB и TSPAN5.

Акампросат не имеет официальной регистрации в России. Зато используется в США, где топирамат, дисульфирам и цианамид не одобрены FDA, контролирующей качество медикаментов.

Выбор лекарства и дозировки: решает не генетика, а врач

Все перечисленные препараты могут снять тягу к алкоголю, но действуют принципиально по-разному. Побочные эффекты тоже разные. Различной бывает и эффективность персонализированной терапии на основе профильных исследований.

Только на генетические исследования медики не полагаются, а в ряде случаев все равно начинают с минимальных доз, постепенно их повышая. Это все еще обычная практика для любого препарата, влияющего на нейронные рецепторы и синтез нейротрансмиттеров, особенно если есть сомнения и сопутствующие факторы.

А сомнения для специалиста, занимающегося алкогольной зависимостью — обычное дело. Как и сопутствующие факторы в анамнезе больных. Поэтому для минимизации рисков врач должен учитывать всю картину, а не только данные отдельных исследований.

Контроль результатов: анализ по маркеру CDT

Самое простое обследование для контроля результатов — посмотреть, есть ли в крови алкоголь или его метаболиты и сколько их. Но эти вещества довольно быстро выводятся из организма. Поэтому приходится судить по косвенным показателям.

В организме есть белок, отвечающий за транспортировку железа — углевод-дефицитный трансферрин. В его формулу входит до 8 сиаловых кислот. Если человек длительно (не менее 2 недель) употребляет не менее 60 мл чистого спирта в сутки, то этот белок приобретает новые изоформы и теряет часть кислот. А еще его количество увеличивается с 1,6% до 2,5% от общего трансферрина.

При помощи этого маркера можно доказать эпизод злоупотребления даже через 2 недели после запоя. В ряде случаев (гормональная терапия, беременность, галактоземия) тест не информативен.

Но он считается точнее, чем, например, анализы на АЛТ и АСТ, ведь проблемы с печенью возникают по многим причинам. Впрочем, они тоже используются доктором, как и показания ГГТ (гамма-глутамилтрансфераза). Надо же как-то оценить состояние печени.

К тому же, приход в норму показателей ГГТ и CDT, улучшение АЛТ и АСТ, наряду со снижением количества жалоб и улучшением объективного статуса, свидетельствуют о том, что терапия идет как надо и препараты, снижающие тягу к алкоголю, назначены правильно.

Литература:

1. Иванец Н.Н., Анохина И.П., Винникова М.А., редакторы. Наркология: национальное руководство. 2-е издание, переработанное и дополненное. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016.
2. Малин Д.И., Медведев В.М. — Клиническая наркология в схемах, таблицах и рисунках — 2013.
3. Клиническая фармакология: Национальное руководство (Серия «национальные руководства»). Под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Петрова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

Наши врачи

Все врачи >>

Фото Наркологического центра "Угодие"

(нажмите на фотографию для увеличения)